โลก ซึ่งเปนราชบุตรเขยของสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ ให้แตกร้าวกับกรุงศรีอยุธยาจนเกิดเปนอริกันขึ้นเอง ลงที่สุดพระมหาธรรมราชาก็พาพวกชาวเมืองเหนือไปเปนพรรคพวกพม่ามอญพระเจ้าหงษาวดีเห็นได้ทีจึงยกกองทัพใหญ่มาตีกรุงศรีอยุธยา คราวนี้ทั้งไทยถอยกำลังเสียเปรียบข้าศึกไม่มีประตูที่จะได้ไชยชนะแล้วยังต่อสู้แขงแรง ตระเตรียมการรักษาพระนครไว้ครบครัน พระเจ้าหงษาวดีมาตั้งล้อมพระนครให้เข้าตีหักเอาเท่าใดก็ไม่ได้ จนสมเด็จพระมหาจักรพรรดิประชวรสวรรคต สมเด็จพระมหินทราธิราช ราชโอรสได้ผ่านพิภพในเวลาข้าศึกกำลังล้อมพระนครเมื่อ พ.ศ. ๒๑๑๑ พระเจ้าหงสาวดีให้พระยาจักรีเข้าไปเปนไส้ศึก สมเด็จพระมหินทราธิราชไม่รู้เท่าจึงเสียพระนคร พระเจ้าหงษาวดีได้กรุงศรีอยุธายาแล้วให้กวาดรี้พลแลเครื่องสาตราวุธเอาไปเมืองหงษาวดีเสียเปนอันมากเหลือคนไว้แต่ ๑๐,๐๐๐ แล้วอภิเศกให้พระมหาธรรมราชาครอบครองกรุงศรีอยุธยาต่อมา กำลังกองทัพไทยที่จัดวางแบบแผนมาโดยลำดับ ตั้งแต่ครั้งพระเจ้าอู่ทอง นับว่าเปนหมดเพียงนี้ในเรื่องพงศาวดาร.
เมื่อครั้งพระเจ้าหงษาวดีบุเรงนองตีเมืองพิศณุโลกคราวศึกเรื่องช้างเผือก พระมหาธรรมราชาต่อสู้จนสิ้นกำลังจึงต้องยอมแพ้ ฝ่ายพระเจ้าหงษาวดีก็ยกย่องยอมให้เกียรติยศตามประเพณีสงคราม ให้พระมหาธรรมราชาถือน้ำกระทำสัตย์แล้ว ปล่อยให้คงครองบ้านเมือง
