เมืองหงสาวดีมีกำลังมากกว่าแต่ก่อน สมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงพระราชดำริเห็นว่า ถึงให้ช้างเผือกก็ไม่คุ้มภัยได้ เป็นแต่จะเสียเกียรติยศเพิ่มขึ้น จึงไม่ยอมให้ช้างเผือก พระเจ้าหงสาวดีบุเรงนองก็ยกกองทัพมาตีเมืองไทย
ศึกหงสาวดีครั้งที่ ๒ ซึ่งยกมาเมื่อ พ.ศ. ๒๑๐๖ พะม่าได้เปรียบไทยกว่าครั้งก่อน ด้วยพระเจ้าหงสาวดีบุเรงนองได้อาณาเขตต์กว้างขวางมีกำลังรี้พลมากกว่าไทยมาก อีกอย่าง ๑ พะม่ายกมาเมื่อครั้งพระเจ้าตะเบ็งชเวตี้มีความลำบากด้วยต้องมาเที่ยวหาสะเบียงอาหารสำหรับกองทัพ ครั้งนี้ได้เมืองเชียงใหม่เป็นเมืองขึ้นส่งสะเบียงลงมาทางเรือจนเพียงพอไม่ขัดสน อีกอย่าง ๑ ซึ่งเป็นข้อสำคัญอย่างยิ่งนั้น คือ ที่พระเจ้าบุเรงนองเคยเข้ามาในกองทัพพะม่าเมื่อครั้งก่อน ได้รู้เห็นทั้งภูมิลำเนาและกำลังของคนไทยที่รบพุ่ง เห็นตระหนักว่า จะยกตรงมาตีพระนครศรีอยุธยาทางด่านพระเจดีย์ ๓ องค์เหมือนอย่างครั้งก่อน จะเอาชัยชะนะไม่ได้ ครั้งนี้จึงเปลี่ยนกระบวนศึกยกกองทัพเข้ามาทางด่านแม่ละเมา (เดี๋ยวนี้เรียกว่าด่านแม่สอด) หมายเอากำลังมากเข้าทุ่มเทตีหัวเมืองเหนือตัดกำลังที่จะช่วยราชธานีเสียก่อน แล้วจึงลงมาตีพระนครศรีอยุธยาจากทางข้างเหนือ แต่ฝ่ายทางข้างไทยไม่รู้ความคิดของพระเจ้าบุเรงนอง คาดว่ากองทัพหงสาวดีจะยกเข้ามาทางด่านพระเจดีย์ ๓ องค์เหมือนครั้ง
