พิษณุโลกเมื่อ พ.ศ. ๑๙๑๘ จับได้ตัวเจ้าเมืองกับครอบครัวราษฎรลงมาเป็นอันมาก แต่หาปรากฏว่าได้เมืองพิษณุโลกไม่ คราวนี้เป็นครั้งแรกที่ปรากฏว่า มีข้าศึกยกกองทัพไปตีเมืองพิษณุโลก และเห็นได้ว่า เมืองพิษณุโลกได้ตั้งเมืองใหญ่แล้ว สมเด็จพระบรมราชาธิราชพยายามทำสงครามอยู่ถึง ๗ ปี จน พ.ศ. ๑๙๒๑ เสด็จขึ้นไปตีเมืองกำแพงเพชรครั้งที่ ๓ พระมหาธรรมราชาจึง "ออกมาถวายบังคม" ยอมแพ้แก่กรุงศรีอยุธยา สมเด็จพระบรมราชาธิราชให้แยกอาณาเขตกรุงสุโขทัยออกเป็น ๒ มณฑล (ทำอย่างมณฑลนครสวรรค์กับมณฑลพิษณุโลกบัดนี้) ตั้งเมืองกำแพงเพชรเป็นเมืองหลวงของมณฑลทางลำน้ำพิง ให้ราชบุตรเลี้ยงเป็นที่พระยายุทธิศฐิระ หรือเรียกว่ากันอีกอย่างหนึ่งว่า พระยาญาณดิศ ปกครองขึ้นต่อกรุงศรีอยุธยา ส่วนอาณาเขตกรุงสุโขทัยที่เหลืออยู่ทางแม่น้ำแควใหญ่ ให้พระมหาธรรมราชาคงปกครองเป็นอย่างประเทศราชต่อไป
เมื่อพระมหาธรรมราชาลิไทยยอมแพ้แก่กรุงศรีอยุธยานั้น เสวยราชย์มาได้ ๒๔ ปี ต่อมาจะสวรรคตเมื่อปีใดไม่ทราบแน่
