พิษณุโลก กรุงศรีอยุธยากับเมืองเชียงใหม่ทำสงครามกันต่อมาช้านาน สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถต้องเสด็จขึ้นไปประทับอำนวยการศึกอยู่ที่เมืองพิษณุโลกเนือง ๆ ถึง ๑๘ ปี จึงได้หัวเมืองเหนือกลับคืนมาหมด เมื่อเสร็จสงครามแล้ว สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถทรงพระราชดำริว่า ถ้าเสด็จกลับลงมาประทับ ณ พระนครศรีอยุธยาอย่างเดิม พวกเชียงใหม่ก็จะมาบุกรุกหัวเมืองเหนืออีก จึงเลยเสด็จประทับเสวยราชย์อยู่ ณ เมืองพิษณุโลก ให้พระบรมราชา ราชโอรสพระองค์ใหญ่ ครองพระนครศรีอยุธยาต่อมาจนตลอดรัชกาล เมืองพิษณุโลกได้เป็นราชธานีของสยามประเทศตลอดระยะเวลา ๒๕ ปีในสมัยนี้
สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถทรงปรารภถึงเหตุร้ายซึ่งเกิดเพราะเลิกมณฑลฝ่ายเหนือ จึงทรงตั้งพระราชโอรสพระองค์ ๑ ทรงพระนามว่า พระเชษฐา ให้เป็นพระมหาอุปราชเมืองพิษณุโลกสำหรับจะได้ครองหัวเมืองฝ่ายเหนือรวมเป็นมณฑลอย่างเดิม ครั้นสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถสวรรคตเมื่อ พ.ศ. ๒๐๓๑ พระบรมราชาซึ่งครองกรุงศรีอยุธยาได้รับรัชทายาท พระเชษฐาก็ได้เป็นพระมหาอุปราชครองเมืองพิษณุโลก ๆ
