ไชยเชษฐา เจ้ากรุงศรีสัตนาคนหุต ยกกองทัพเมืองเวียงจันทร์ลงมาตีเมืองพิษณุโลก แต่ครั้งนี้ พระมหาธรรมราชาต่อสู้รักษาเมืองไว้ได้
ต่อมาถึง พ.ศ. ๒๑๑๑ พระเจ้ากรุงหงสาวดีบุเรงนองตีกรุงศรีอยุธยาได้ในรัชกาลสมเด็จพระมหินทราธิราช แล้วอภิเษกพระมหาธรรมราชาให้ครองกรุงศรีอยุธยา สมเด็จพระมหาธรรมราชาจึงให้พระนเรศวร ราชโอรสองค์ใหญ่ เสด็จไปครองเมืองพิษณุโลก แต่ในสมัยนั้น เมืองไทยต้องเป็นประเทศราชขึ้นพระเจ้าหงสาวดีอยู่ ๑๕ ปี ถึง พ.ศ. ๒๑๒๗ เมื่อพระนเรศวรประกาศตั้งเมืองไทยเป็นอิสรภาพอย่างเดิม เตรียมจะต่อสู้ศึกหงสาวดีที่จะมาปราบปราม ทรงเห็นว่า กำลังไทยมีน้อยกว่าข้าศึก จะต่อสู้รักษามณฑลฝ่ายเหนือและฝ่ายใต้อย่างแต่ก่อนคงสู้ข้าศึกไม่ไหว จึงให้กวาดผู้คนหัวเมืองมณฑลฝ่ายเหนือลงมารวบรวมตั้งต่อสู้พวกข้าศึกที่พระนครศรีอยุธยาแห่งเดียว ทิ้งเมืองพิษณุโลกและหัวเมืองทั้งปวงในมณฑลฝ่ายเหนือให้เป็นเมืองร้างตลอดเวลาที่รบพุ่งต่อสู้ข้าศึกอยู่ ๘ ปี จนสมเด็จพระนเรศวรได้ครองกรุงศรีอยุธยาและมีชัยชนะคราวชนช้าง
