แต่ก่อน (ยังมีเค้าการที่แก้ไขครั้งนั้นปรากฏอยู่ทั้งที่เมืองสวรรคโลกและเมืองสุโขทัย แต่ที่เมืองพิษณุโลก ป้อมปราการรื้อเสียหมดแล้ว จึงไม่มีที่สังเกต) ครั้งนั้น มีเวลาตระเตรียมอยู่ ๘ ปี ถึง พ.ศ. ๒๑๐๖ พระเจ้าหงสาวรีบุเรงนองก็ยกทัพพม่ามอญมาตีเมืองไทยอีก คราวนี้ ข้าศึกยกเข้ามาทางเมืองตาก ด้วยประสงค์จะตีมณฑลฝ่ายเหนือตัดกำลังที่จะช่วยเสียก่อน แล้วจึงจะลงมาตีพระนครศรีอยุธยา พระเจ้าหงสาวดีตีได้เมืองกำแพงเพชรแล้ว ให้ยกกองทัพแยกไปตีเมืองสุโขทัย เมืองสวรรคโลก ทาง ๑ ส่วนพระเจ้าหงสาวดียกไปตีเมืองพิษณุโลก นับเป็นครั้งที่ ๓ ซึ่งข้าศึกตีเมืองพิษณุโลก พระมหาธรรมราชาต่อสู้เป็นสามารถ คงเป็นด้วยป้อมปราการเมืองพิษณุโลกซึ่งได้ซ่อมแปลงใหม่นั้นมั่นคง พระเจ้าหงหงสาวดีตีเมืองไม่แตก จึงให้ล้อมไว้จนที่ในเมืองสิ้นเสบียงอาหาร แล้วซ้ำเกิดไข้ทรพิษขึ้นด้วย พระมหาธรรมราชาก็ต้องยอมอ่อนน้อมต่อพระเจ้าหงสาวดี เป็นครั้งที่ปรากฏว่า เสียเมืองพิษณุโลกแก่ข้าศึก แต่นั้นมา พระเจ้าหงสาวดีก็ยุยงส่งเสริมจนพระมหาธรรมราชากลายเป็นอริกับกรุงศรีอยุธยา ๆ จึงเป็นใจให้พระ
