เมื่อยังดำรงพระยศเป็นพระยายมราช ให้เป็นเจ้าพระยาสุรสีหพิศณวาธิราช ผู้สำเร็จราชการเมืองพิษณุโลกเป็นหัวเมืองเอกอย่างครั้งกรุงเก่าต่อมา
ถึง พ.ศ. ๒๓๑๘ พม่ายกกองทัพมาตีเมืองไทยอีก คราวนี้ อะแซหวุ่นกี้ แม่ทัพพม่า ทำสงครามตามแบบอย่างครั้งพระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง ยกกองทัพเข้ามาทางเมืองตากหมายจะตีหัวเมืองเหนือตัดกำลังเสียก่อน แล้วจึงมาตีกรุงธนบุรี ขณะนั้น พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลก เมื่อยังดำรงพระยศเป็นเจ้าพระยาจักรี ยกกองทัพขึ้นไปตั้งอยู่ที่เมืองเชียงใหม่กับเจ้าพระยาสุรสีห์ฯ เตรียมจะไปตีเอาเมืองเชียงแสนจากพม่า ครั้นทราบว่า มีกองทัพพม่ายกเข้ามาทางด่านเมืองตาก เจ้าพระยาทั้ง ๒ ก็รีบล่าทัพกลับลงมาตั้งอยู่ ณ เมืองพิษณุโลกคอยกองทัพธนบุรีที่จะขึ้นไปสมทบรบพุ่งข้าศึก ด้วยในสมัยนั้น หัวเมืองพึ่งเป็นปรกติ ไพร่บ้านพลเมืองยังน้อย ไม่มีกำลังพอจะบุกรุกกองทัพใหญ่ของข้าศึกได้ อะแซหวุ่นกี้ได้ทีก็ยกกองทัพใหญ่ตรงไปตีเมืองพิษณุโลก นับเป็นครั้งที่ ๘ และเป็นครั้งที่สุดที่ปรากฏในพงศาวดารว่า ข้าศึกตีเมืองพิษณุโลก อะ
