เมืองพิษณุโลกและหัวเมืองมณฑลฝ่ายเหนือยับเยินในครั้งศึกอะแซหวุ่นกี้เกือบจะเป็นร้างหมดทุกเมือง ถึงรัชกาลที่ ๑ กรุงรัตนโกสินทร์ ยังมิทันที่จะได้ทำนุบำรุงหัวเมืองเหนือให้กลับคืนดีดังเก่า พม่าก็ยกกองทัพมาตีเมืองไทยอีกเมื่อ พ.ศ. ๒๓๒๘ คราวนี้ พม่ายกมาทุกทางเป็นกองทัพใหญ่หลวงยิ่งกว่าเคยปรากฏมาแต่ก่อน ๆ พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกโปรดให้ทิ้งหัวเมืองเหนือเหมือนอย่างครั้งสมเด็จพระนเรศวรมหาราช คงรักษาขึ้นไปเพียงปากพิงข้างใต้เมืองพิษณุโลกและตั้งกองทัพอยู่ที่เมืองนครสวรรค์ ครั้นพม่าพ่ายแพ้ในคราวนั้นแล้ว จึงได้กลับตั้งหัวเมืองเหนือขึ้นอีก
ตั้งแต่รัชกาลที่ ๑ มา ไม่มีเหตุการณ์เป็นข้อสำคัญในพงศาวดารที่เกี่ยวเนื่องกับเมืองพิษณุโลก นอกจากปรากฏว่า เมื่อในรัชกาลที่ ๓ พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเมื่อยังทรงผนวชได้เสด็จธุดงค์ไปถึงเมืองพิษณุโลก เมืองสวรรคโลก และเมืองสุโขทัย ทรงได้พระแท่นมนังคศิลากับหลักศิลาจารึกของพระเจ้ารามคำแหง และหลักศิลาจารึก
